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全反式維甲酸對於難治性ITP的免疫調節治療

2020-04-02 11:11:00

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       特發性血小板減少性紫癜（ITP）可分為急性型特發性血小板減少性紫癜（aITP）和慢性型特發性血小板減少性紫癜（cITP），約1/3成人cITP患者可演變為（wéi）慢性難治（zhì）性血小板（bǎn）減少性紫癜（RITP）。患者（zhě）長期對糖皮質激素、免疫抑製（zhì）劑（jì）和/或脾（pí）切除等一線治療無（wú）效或需要較高劑量潑尼鬆才能維持安（ān）全血小板數量。目前尚無統（tǒng）一的治療（liáo）方案。多（duō）數學者認為ITP是一（yī）種細胞免疫和體液免疫共同參與的，以體液免疫為主的自身免疫性疾病，在RITP患者體內CD4+T細胞表達異常（cháng），但初始的致病機製仍未知。

       全反式維甲酸（ATRA）是一種誘導分化劑，但同時也是（shì）一種免疫調（diào）節劑，並對NZB/WF小鼠的自身免疫性（xìng）腎炎有顯著療效，可（kě）抑製Th1細胞而直接促進Th2細胞的分（fèn）化，從而平衡Th1/Th2的比率；另一方麵，ATRA可能發揮調節促炎和抗（kàng）炎免疫反應之間的平衡，促進CD4+CD25+Treg細胞的分化，誘導Foxp3的表達，發（fā）揮調節體內（nèi）紊亂的免疫係統，協助恢複正常的免疫功能。我（wǒ）們（men）在臨床上（shàng）觀察了ATRA對RITP調控作用及治療（liáo）效果。

       方法: 納入28例患者，女15例, 男13例（lì），年（nián）齡（líng）9-67歲，平均年齡31.6歲，病程7月-6年,平均病程（chéng）32.3個月。除1例（lì）少年患者激素治療外，其餘患者均服用環孢素等免疫抑製劑平均約4.4個月及2例脾（pí）切無效患者。治療方案為在原無效方案中加入ATRA（10mg tid）。正常對照者為我院體檢中心選取的體（tǐ）檢結論為正常的健康人，男7人（rén），女10人，平均年齡32.3歲。RITP組和正常對照組年齡（líng）性別（bié）組成差異無統計學意義（yì）。

結果:

       療效:28例患者經ATRA治療後顯效8例 ，良效7例，總有效率為53.6%，進步5例，無效8例，所有患者未（wèi）出現肝腎功能損害。有效患者血小板計數升至（zhì）50x109/L以上所需時間（jiān）為3.1個月。治療後有效組患者外周血小（xiǎo）板數量達109.1±30.1x109/L，較治療前明顯升高（P<0.01）；無效組治療前後血小板計數未見明顯差異（yì）。見表1。

ATRA對RITP患者CD4+CD25highT細胞的影響:RITP患（huàn）者外周血CD4+CD25+T及CD4+CD25highT細胞表（biǎo）達（dá）水平明顯低於正常對照組（P<0.01）；治療有效（xiào）組ATRA治療前CD4+CD25+T及CD4+CD25highT細胞表達有差異（P<0.05）；無效組治療後患（huàn）者外周血CD4+CD25+T及CD4+CD25highT細胞表達水平較治療前無顯著（zhe）差異（yì）。

ATRA對RITP患者T細（xì）胞因子的影響: 治療前患者血清IFN-γ、IL-4與TGF-β1濃度與正常對照組有顯（xiǎn）著差異（P<0.05）。經ATRA治療後，治療有效（xiào）組IL-4與TGF-β1明顯上（shàng）升，較治療前顯著增加（P<0.05）；IFN-γ則明顯低於治（zhì）療前（P<0.05）；無效組治療前後均無差異；治療前患者血清IL-2和IL-10濃度（dù）較正常對照組無明顯（xiǎn）差異，經ATRA治療前後（hòu）均未見顯著差異。

討論: RITP是臨床上較難處理的出血性疾病之一，患者有較嚴重的出血（xuè）傾向應用各種強烈的免疫抑製劑治（zhì）療療效不佳，副作用大，所以開發一種療效佳且（qiě）副作用小的（de）藥物來治療RITP為一巨大挑戰。ATRA因其調節上皮細胞分化與生長，維持上皮組織的正常角質化過程而（ér）應用於皮膚科，後發現ATRA具有很強的誘導分化（huà）腫（zhǒng）瘤細胞作用，從而（ér）為我國為治療急性早幼粒細胞白血病（APL）提供了新方法。近年來發（fā）現，ATRA具有較強的免疫調節作用。我們首次（cì）試用（yòng）ATRA治療RITP總有效率達53.6%，2例患者服用ATRA後出現中、重（chóng）度頭痛，停藥後症狀緩解或好轉，而大部分服用ATRA患者出現（xiàn）口唇幹裂但均未（wèi）出現肝、腎功能損害。其隨訪（fǎng）最長（zhǎng）時間為（wéi）15個月，病人血小板計數恢（huī）複正常至今維持12個月。